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羧酸与胺的缩合�；从�

分类：新闻

宣布时间：2022/02/10

会见量：96

1. 小序

酰胺在化学合成中有着很是普遍的应用，尤其是通过缩合�；票铬０�，在实验室合成中使用频率很高，羧酸与胺的反应是合成酰胺的主要要领：这一反应是一个平衡反应，接纳过量的反应物之一或除去反应中天生的水，均有利于平衡向产品偏向转移。本文先容了几种羧酸与胺的缩合�；从�。

2. 酰胺缩合�；暮铣梢�

2.1 混淆酸酐氯甲酸酯法
主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应天生混淆酸酐，此后再与胺反应获得响应的酰胺。这一反应若是酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混淆酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成。（图1）

图1

2.2 混淆酸酐羰基二咪唑法
应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应获得活性较高的�；溥�，许多�；溥蛴幸欢ǖ奈裙绦�，有时可以疏散出来。但一样平常来说其不必疏散，反应液直接与胺一锅反应制备响应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应获得的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。（图2）

图2

2.3 混淆酸酐磺酰氯法
羧酸和磺酰氯天生羧酸-磺酸的混淆酸酐，其与胺反应获得响应的酰胺【1】。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应天生涯性更高的混淆酸酐，一样平常二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺遂反应。（图3）

图3

2.4 混淆酸酐Boc酸酐法
通过酸与Boc酸酐反应获得的混淆酸酐与氨反应可获得响应的伯酰胺。（图4）

图4

2.5 碳二亚胺类缩合剂DCC缩正当
一样平常DCC和DMAP适用，使用DCC有一个最大的弱点就是反应的另一产品二环己基脲在一样平常的有机相消融度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化要领，重结晶，柱层析等等很难将其除的很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的消融度相对要比其他溶剂小，因此处置惩罚这类反应一样平常蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处置惩罚。（图5）

图5

2.6 碳二亚胺类缩合剂DIC缩正当
DIC由于其爆发的二异丙基脲在有一样平常的有机溶剂中消融度较好，因此一样平常在组合化学的固相合成中用的较多。（图6）

图6

2.7 碳二亚胺类缩合剂EDCI缩正当
现在在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的天生的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一样平常EDCI与HOBt适用（注重：这一反应HOBt一样平常是缺不了的，不然有可能导致缩合产率太低）。（图7）

图7

2.8 碳鎓盐类的缩合剂法
现在常用的为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等。（图8）

图8

HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，经常是在其它缩合剂效果欠好时用到它。HBTU 可以用于大大都缩合反应，然而其较低的收率是限制用于大宗生产的主要缘故原由。HCTU活性较高，可以取代HATU用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中心体。TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATU和HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以获得活性比它们更高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）。

使用碳鎓盐缩合剂举行酰胺缩合，主要是通太过子内的转移，一步获得响应的活性酯，以HATU的缩合反应为例，说明其反应机理。（图9）

图9

2.9 鏻鎓盐类的缩合剂
最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺基）鏻鎓六氟磷酸盐（BOP）试剂，该试剂由于爆发致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副产品，因而近年来被活性更好的，不爆发致癌的副产品的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐（PyBOP）所取代。（图10）

图10

PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一样平常其他缩合剂缩合欠好时经常用PyBOP可以获得更好的效果。好比PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合获得响应的氨基酰胺。(图11）

图11

2.10 有机磷类缩合剂
DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特殊适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其弱点是，当胺的反应活性低时，经常获得�；倪蛲�。BOP-Cl 的消融性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用DMF做反应溶剂。（图12）

图12

应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺[2]：图13反应用DCC只有15%的收率，但用DPP-Cl可以获得94%收率。

图13

2.11 其他缩合剂
三苯基磷-多卤代甲烷[3]、三苯基磷-六氯丙酮[4]、三苯基磷-NBS[5]等也可以用于酰胺的缩合。（图14）

图14

有报道用DMTMM为缩合剂，反应可以在醇或水中反应。（图15）

图15

三苯基磷-六氯丙酮（图16），三苯基磷-NBS（图17）也可用作合成酰胺。

图16

图17

参考文献：

[1] SJ Lau，JP Laussac，B Sarkar. Biochem J. 1989; 257(3): 745-750

[2] B?cker W , Dralle H , Hüsselmann H , Bay V , Brassow M. 1980; 385(2): 187–200.

[3] A Ignatious , J Rahul .1990; 232(2): 1105-1112.

[4] G B Villeneuve ，T H Chan.1997; 38: 6489–6492.

[5] Higuchi H, Shimizu K, Ojima J, Sugiura K.1995; 36: 5359-5362.

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